Αιματολογική Κακοήθεια δεν είναι μόνο η λευχαιμία! Ενημερώσου για τα MPNs (αφιέρωμα)

του Κωνσταντίνου Λούβρου, M.D., medlabnews.gr

Η δεύτερη Πέμπτη του Σεπτεμβρίου έχει οριστεί ως Ημέρα Ευαισθητοποίησης για τα Μυελοϋπερπλαστικά Νεοπλάσματα (MPNs). Η ονομασία αυτή έχει δοθεί σε μία ομάδα αιματολογικών κακοηθειών οι οποίες χαρακτηρίζονται από τη μη φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία των κυττάρων του μυελού των οστών, τα οποία είναι υπεύθυνα για την παραγωγή των κυττάρων του αίματος.


Η κατηγοριοποίηση των MPNs προέκυψε το 1951 από τον αιματολόγο William Dameshek, ο οποίος ομαδοποιώντας τέσσερις παθολογικές οντότητες που παρουσίαζαν κοινά κλινικά και παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά, χρησιμοποίησε τον όρο Μυελοϋπερπλαστικά Σύνδρομα, για την χρόνια μυελογενή λευχαιμία, την αληθή πολυκυτταραιμία, την ιδιοπαθή μυελοΐνωση και την ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση.

Τα MPNs είναι σπάνιες, χρόνιες παθήσεις οι οποίες ταξινομούνται με βάση την παρουσία ή απουσία μίας χρωμοσωμικής ανωμαλίας, η οποία ονομάζεται «Χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας».

Τα τρία πιο συχνά «αρνητικά» στο Χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας MPNs είναι η Μυελοΐνωση, η Αληθής Πολυκυτταραιμία και η Ιδιοπαθής Θρομβοκυττάρωση.

Στα «θετικά» στο Χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας MPNs ανήκουν η Χρόνια Μυελογενής Λευχαιμία, η Χρόνια Ηωσινοφιλική Λευχαιμία, η Χρόνια Ουδετεροφιλική Λευχαιμία κ.α.

MPNs & ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Το κάθε MPN επηρεάζει διαφορετικά κύτταρα του αίματος που παράγονται στον μυελό των οστών. Ο μυελός των οστών είναι ένας μαλακός αιμοποιητικός ιστός που γεμίζει τις οστικές κοιλότητες και θεωρείται το «εργοστάσιο» παραγωγής των κυττάρων του αίματος.

Όλα τα κύτταρα του αίματος προκύπτουν από τον ίδιο τύπο κυττάρων τα οποία ονομάζονται βλαστοκύτταρα. Από τα βλαστοκύτταρα παράγονται ανώριμα κύτταρα αίματος τα οποία περνάνε από διάφορα αναπτυξιακά στάδια πριν διαφοροποιηθούν σε ώριμα κύτταρα και απελευθερωθούν στο αίμα.

Οι τύποι των ώριμων κυττάρων που παράγονται από τον μυελό των οστών είναι:

- Τα ερυθρά αιμοσφαίρια, τα οποία μεταφέρουν το οξυγόνο στο σώμα
- Τα λευκά αιμοσφαίρια τα οποία συμμετέχουν στην προστασία του οργανισμού από λοιμώξεις
- Τα αιμοπετάλια τα οποία συμμετέχουν στη διαδικασία πήξης του αίματος

Τα MPNs προκύπτουν όταν υπάρχουν μη φυσιολογικά βλαστοκύτταρα τα οποία παράγουν υπερβολικό αριθμό ενός από τους παραπάνω τύπους κυττάρων.

Σήμερα, με αφορμή την Ημέρα Ευαισθητοποίησης για τα MPNs η οποία για το 2018 είναι η 13η του Σεπτεμβρίου, θα αναφερθούμε σε δύο πολύ σημαντικές νόσους, τη Μυελοΐνωση και την Αληθή Πολυκυτταραιμία.

ΜΥΕΛΟΪΝΩΣΗ


ΜΥΕΛΟΪΝΩΣΗ
Η μυελοΐνωση είναι μια απειλητική για τη ζωή αιματολογική κακοήθεια με συμπτώματα που επιδεινώνονται, επηρεάζουν σημαντικά την ποιότητα ζωής και μειώνουν τη συνολική επιβίωση. Είναι ένας σπάνιος καρκίνος του αίματος που χαρακτηρίζεται από ίνωση του μυελού των οστών, διογκωμένο σπλήνα (σπληνομεγαλία), ενώ οι πιθανές επιπλοκές περιλαμβάνουν κόπωση, πυρετό, νυχτερινή εφίδρωση, δερματικό κνησμό (φαγούρα), πόνο στα οστά,  πόνο ή δυσφορία στην κοιλιακή χώρα, και απώλεια βάρους.
Ο υγιής μυελός των οστών παράγει αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια, η παραγωγή των οποίων ρυθμίζεται μέσω της ελεγχόμενης σηματοδότησης του μονοπατιού JAK-STAΤ. Στη μυελοΐνωση, κάποιες ουσίες που ονομάζονται κυτοκίνες – μικρές πρωτεΐνες που απελευθερώνονται από τα κύτταρα και επηρεάζουν την αλληλεπίδρασή τους– προκαλούν αύξηση της παραγωγής κυττάρων του αίματος, φλεγμονή και ίνωση. Από εκεί προέρχεται και το όνομα "μυελοΐνωση": "μυελό-" (μυελός των οστών) και "ίνωση" (συσσώρευση ουλώδους ιστού).
Η αντικατάσταση των φυσιολογικών κυττάρων του μυελού των οστών με ουλώδη ιστό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής ερυθρών και λευκών αιμοσφαιρίων καθώς και αιμοπεταλίων, η οποία προκαλεί αναιμία, ευαισθησία σε λοιμώξεις και αύξηση των μωλώπων και της αιμορραγίας – χαρακτηριστικά συμπτώματα της μυελοΐνωσης. Για να αντισταθμίσουν αυτή την μείωση, ο σπλήνας και το ήπαρ αυξάνουν την παραγωγή αιμοσφαιρίων και διογκώνονται - φαινόμενο που ονομάζεται σπληνομεγαλία και ηπατομεγαλία, αντίστοιχα. 
Μάλιστα, ο σπλήνας ασθενών με μυελοΐνωση μπορεί να διογκωθεί πολύ περισσότερο από το φυσιολογικό μέγεθος –σε ορισμένες περιπτώσεις φτάνει έως και 10 κιλά σε βάρος και 36 εκατοστά σε μήκος– ενώ σε πολλές περιπτώσεις προκαλεί ενόχληση στο άνω αριστερό μέρος της κοιλιακής χώρας ή πόνο στο άνω μέρος του αριστερού ώμου.

Πόσοι πάσχουν
Η νόσος θεωρείται σπάνια, καθώς διαγιγνώσκεται μόλις ένα περιστατικό ανά 133.333 άτομα. Ωστόσο η συχνότητα μπορεί να είναι μεγαλύτερη, καθώς πολλά περιστατικά δεν αναφέρονται, ενώ υπάρχουν περιπτώσεις όπου γίνεται λανθασμένη διάγνωση.
Κατά μέσο όρο, η επιβίωση των ασθενών με μυελοΐνωση κυμαίνεται στα 5 χρόνια μετά την αρχική διάγνωση, ενώ κάποιοι ασθενείς μπορεί να ζήσουν με τη νόσο για δεκαετίες.
Νεότερες ερευνητικές προσπάθειες έχουν ανοίξει τον δρόμο για βαθύτερη κατανόηση και καλύτερη διαχείριση της νόσου.
Συμπτώματα
Ένας ιατρός μπορεί να υποψιαστεί το ενδεχόμενο μυελοΐνωσης όταν κατά τη διάρκεια ιατρικής εξέτασης ρουτίνας διαπιστώσει διόγκωση του σπλήνα (η οποία είναι χαρακτηριστική σε μεγάλο ποσοστό ασθενών) και τιμές κυττάρων αίματος εκτός των φυσιολογικών ορίων.
Οι ασθενείς που είναι συμπτωματικοί μπορεί επίσης να αναφέρουν τα ακόλουθα:
• Αδυναμία, κόπωση, δύσπνοια κατά την άσκηση (π.χ. γυμναστική)
• Απώλεια βάρους
• Νυχτερινή εφίδρωση
• Ωχρότητα (χλωμότητα)
• Ανεξήγητοι μώλωπες, εύκολη αιμορραγία
• Αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης λοίμωξης
• Διογκωμένο ήπαρ, που διαπιστώνεται στα 2/3 των ασθενών
• Σοβαρός πόνος στο άνω μέρος του αριστερού ώμου (ως αντανάκλαση πόνου στον σπλήνα, σε κάποιες περιπτώσεις λόγω ανεπαρκούς ροής αίματος)
• Πόνος στα οστά, ιδιαίτερα στα κάτω άκρα (σπάνια)


Διάγνωση
Τα αποτελέσματα μιας πλήρους αιματολογικής εξέτασης που υποδεικνύουν διάγνωση μυελοΐνωσης συχνά περιλαμβάνουν χαμηλά επίπεδα ερυθρών αιμοσφαιρίων (αναιμία), υψηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων (λόγω αυξημένης φλεγμονής), υψηλά ή χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων, ερυθρά αιμοσφαίρια αφύσικου σχήματος, καθώς και άωρα ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια. Οι αιματολογικές εξετάσεις μπορεί να δείξουν επίσης μη φυσιολογικά επίπεδα άλλων ουσιών. Η διάγνωση συνήθως συμπληρώνεται με αναρρόφηση και βιοψία μυελού των οστών.


Αντιμετώπιση
Οι ασθενείς που δεν εμφανίζουν συμπτώματα συνήθως δεν υποβάλλονται σε θεραπεία, και οι περισσότεροι παραμένουν σταθεροί για χρόνια χωρίς να απαιτείται θεραπεία. Στους ασθενείς με συμπτώματα, στόχος της θεραπείας είναι η μείωση του μεγέθους του σπλήνα, η ανακούφιση των συμπτωμάτων, η βελτίωση της ποιότητας ζωής, η μείωση του κινδύνου επιπλοκών και η βελτίωση της επιβίωσης.
Οι διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές για τη μυελοΐνωση είναι περιορισμένες, ενώ σχετίζονται με σημαντικές παρενέργειες όπως διογκωμένο ήπαρ (ηπατομεγαλία), υπνηλία, δυσκοιλιότητα, κόπωση, αίσθηση καύσου ή νυγμού (παραισθησία) και χαμηλό επίπεδο λευκών αιμοσφαιρίων (λευκοπενία). Η αντιμετώπιση της ασθένειας μέχρι πρόσφατα αφορούσε μόνο στην υποστήριξη των ασθενών με μεταγγίσεις, σε φαρμακευτική αγωγή που σε μερικές περιπτώσεις βοηθά στην άνοδο του αιματοκρίτη, και σε ήπια χημειοθεραπεία για την ελάττωση του μεγέθους του σπλήνα.

Συγκεκριμένα, η χρήση των ανδρογόνων (danazol) και της κορτιζόνης μπορεί να αυξήσει τον αιματοκρίτη σε ένα ποσοστό ασθενών, και να συμβάλει στην αποφυγή των μεταγγίσεων. Η υδροξυουρία μπορεί να μειώσει το μέγεθος του σπλήνα, αλλά δεν επηρεάζει κατά κανόνα τα συμπτώματα της ασθένειας, ενώ δεν παύει να είναι ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο με όλες τις πιθανές επιπλοκές του. Η  μεταμόσχευση μυελού των οστών από υγιή δότη μπορεί να θεραπεύσει την ασθένεια, αλλά εφαρμόζεται μόνο σε μικρό ποσοστό ασθενών (λιγότερο από το 10%) που έχουν επαρκή φυσική κατάσταση και την κατάλληλη ηλικία για να ανταπεξέλθουν στις δυσκολίες της μεταμόσχευσης.


ΑΛΗΘΗΣ ΠΟΛΥΚΥΤΤΑΡΑΙΜΙΑ
Η αληθής πολυκυτταραιμία είναι μια κλωνική διαταραχή άγνωστης αιτιολογίας, που ξεκινά από το πολυδύναμο αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο προκαλώντας υπερπλασία και των τριών αιμοποιητικών σειρών με εμφανέστερη την ερυθροκυττάρωση. Είναι γνωστή από το 1892, και η συχνότητα της ανέρχεται στα 2/100.000 πληθυσμού.
Η νόσος προκαλείται από την απορρύθμιση του μονοπατιού JAK-STAT. Η μετάλλαξη JAK2 V617F προκαλεί ελάττωση της ανασταλτικής δράσης της JH2 ψευδοκινάσης γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη δραστηριότητα της φυσιολογικής JH1 κινάσης. Ως τελικό αποτέλεσμα τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα είναι υπερευαίσθητα στη δράση των αυξητικών παραγόντων όπως η ερυθροποιητίνη, η θρομβοποιητίνη, ο IGF-I, o αυξητικός 10 παράγοντας των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SCF) με συνέπεια την υπερπλασία και των τριών αιμοποιητικών σειρών.
Συμπτώματα
Η αληθής πολυκυτταραιμία τυπικά χαρακτηρίζεται από αυξημένο αιματοκρίτη (την εκατοστιαία αναλογία του όγκου των ερυθροκυττάρων στον ολικό όγκο του αίματος) που μπορεί να οδηγήσει σε πύκνωση του αίματος και αυξημένο κίνδυνο θρομβώσεων, καθώς και σε αυξημένα επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων. Αυτό μπορεί να προκαλέσει σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές, όπως το εγκεφαλικό επεισόδιο και το έμφραγμα του μυοκαρδίου, οδηγώντας σε αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα. Επιπλέον, οι πάσχοντες από αληθή πολυκυτταραιμία μπορεί να έχουν διογκωμένο σπλήνα και συμπτώματα που είναι συχνά και επιβαρυντικά, με συνολική επίπτωση στην ποιότητα της ζωής παρόμοια με αυτή που παρατηρείται στην μυελοΐνωση.
Επιπλέον, κάθε άτομο μπορεί να εμφανίσει διαφορετικά συμπτώματα. Κάποια από αυτά:
• Κόπωση ή / και αδυναμία
• Πονοκέφαλος
• Ζάλη
• Δύσπνοια και δυσκολία στην αναπνοή
• Οπτική διαταραχή, όπως διπλωπία, θολή όραση, και τυφλά σημεία
• Αδυναμία συγκέντρωσης
• Νυχτερινές εφιδρώσεις
• Ξεπλυμένη χροιά
• Ρινορραγίες
• Αιμορραγία των ούλων
• Υπερβολική αιμορραγία κατά την έμμηνο ρύση
• Αιμόπτυση (βήχας με αίμα)
• Μώλωπες
• Φαγούρα στο δέρμα (ιδιαίτερα μετά από ένα ζεστό μπάνιο)
• Αρθρίτιδα
• Μούδιασμα
• Υψηλή αρτηριακή πίεση ( υπέρταση )

Θεραπεία
Σκοπός της θεραπείας είναι:
1. Να μειώσει τον κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων
2. Να ελέγξει τα συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο
3. Να μειώσει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου

Η επιλογή της θεραπείας καθορίζεται από την ηλικία του ασθενούς, τον κίνδυνο που διατρέχει για θρόμβωση ή εξέλιξη της νόσου, τη γενική υγεία και το ιατρικό ιστορικό, την έκταση της νόσου, την ανοχή σε συγκεκριμένα φάρματα και τις προσδοκίες για την πορεία της νόσου.
Συχνή θεραπεία για την αληθή πολυκυτταραιμία είναι η αφαίμαξη, μία διαδικασία αφαίρεσης αίματος από το σώμα για να μειωθεί η συγκέντρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκυττάρων), η οποία χρησιμοποιείται για να διατηρηθούν τα επίπεδα του αιματοκρίτη κάτω από 45%. Ωστόσο, η αφαίμαξη συνήθως είναι ακατάλληλη ως μόνιμη θεραπευτική επιλογή, καθώς δεν προσφέρει έλεγχο των συμπτωμάτων και δεν αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την υπερπαραγωγή των ερυθροκυττάρων.  Συνεπώς, οι ασθενείς συνήθως λαμβάνουν και αγωγή με κυτταρομειωτικούς παράγοντες, όπως η υδροξυουρία. Στους ασθενείς που χρειάζονται αφαίμαξη σε συνδυασμό με υδροξυουρία, ο αιματοκρίτης μπορεί να παρουσιάζει διακυμάνσεις και να παραμένει σε μη ασφαλή επίπεδα για σημαντικά χρονικά διαστήματα. Δυστυχώς, περίπου το 25% των ασθενών αναπτύσσει αντοχή ή δυσανεξία στην αγωγή με υδροξυουρία, σύμφωνα με τα κριτήρια του European LeukemiaNet, με συνέπεια ανεπαρκή έλεγχο της νόσου και αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης.


ΜΙΑ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ ΚΟΙΝΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΔΥΟ ΝΟΣΩΝ
Από το 2014 κυκλοφορεί στην ελληνική αγορά η ρουξολιτινίμπη, η πρώτη φαρμακευτική θεραπεία για ασθενείς με μυελοΐνωση που στοχεύει άμεσα στον υποκείμενο μηχανισμό της νόσου και η πρώτη στοχευμένη θεραπεία που εγκρίνεται από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία.
Η ρουξολιτινίμπη είναι ένας από του στόματος λαμβανόμενος αναστολέας των κινασών της τυροσίνης JAK 1 και JAK 2. Η ρουξολιτινίμπη έχει εγκριθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με αληθή πολυκυτταραιμία (PV) που παρουσιάζουν αντοχή ή δυσανεξία στην υδροξυουρία και για τη θεραπεία σχετικής με τη νόσο σπληνομεγαλίας ή συμπτωμάτων σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση (γνωστή επίσης ως χρόνια ιδιοπαθής μυελοΐνωση), μυελοΐνωση έπειτα από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση έπειτα από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση. Η ρουξολιτινίμπη έχει λάβει έγκριση σε 101 χώρες για ασθενείς με μυελοΐνωση, περιλαμβανομένων των χωρών της Ε.Ε., της Ελβετίας, του Καναδά, της Ιαπωνίας, και σε περισσότερες από 75 χώρες για ασθενείς με αληθή πολυκυτταραιμία, περιλαμβανομένων των χωρών της Ε.Ε., της Ελβετίας, της Ιαπωνίας και του Καναδά. Οι ακριβείς ενδείξεις για τη ρουξολιτινίμπη ποικίλλουν από χώρα σε χώρα. Πρόσθετες υποβολές σε ρυθμιστικές αρχές βρίσκονται εν εξελίξει παγκοσμίως τόσο για την μυελοΐνωση όσο και για την αληθή πολυκυτταραιμία.
Στο πρόσφατο Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας παρουσιάστηκε η σύγκριση της ρουξολιτινίμπης έναντι της βέλτιστης διαθέσιμης θεραπείας η οποία δείχνει μειωμένο κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενη αληθή πολυκυτταραιμία.
Τα νέα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας συγκρίνουν τα ποσοστά συνολικής επιβίωσης και θρόμβωσης, χρησιμοποιώντας δεδομένα από ασθενείς που έλαβαν αγωγή στο σκέλος ρουξολιτινίμπης της μελέτης RESPONSE και από ασθενείς που έλαβαν βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία σε συνθήκες κλινικής πράξης, από το μητρώο της Ισπανικής Ομάδας Χρόνιων Μυελοϋπερπλαστικών Νόσων, Αρνητικών στο Χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Grupo Español de Enfermedades Mieloproliferativas Crónicas Filadelfia Negativas - GEMFIN).
Συγκεκριμένα, οι ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη εμφάνισαν σημαντική επιμήκυνση στη συνολική επιβίωση (HR=0,28 [0,11–0,72]) και μειωμένο κίνδυνο θρομβώσεων (HR=0,21 [0,06–0,76]) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία σε συνθήκες κλινικής πράξης (real world).



“MPN Assistant”: Μία εφαρμογή για κινητά τηλέφωνα βοηθά τους ασθενείς με MPN
Επειδή οι ασθενείς με μυελοΐνωση ή αληθή πολυκυτταραιμία βιώνουν ποικίλα επιβαρυντικά συμπτώματα, μία ειδική εφαρμογή για κινητά τηλέφωνα αναπτύχθηκε ώστε να τους βοηθήσει να διαχειριστούν το νόσημά τους με τον πιο απλό, άμεσο και χρηστικό τρόπο.
Πιο συγκεκριμένα, καθώς η συχνή εκτίμηση των συμπτωμάτων είναι χρήσιμη στον προσδιορισμό της ανταπόκρισης στη θεραπεία, η εφαρμογή “MPN Assistant” αναπτύχθηκε έτσι ώστε να διευκολύνει τους ασθενείς στην παρακολούθηση και καταγραφή των συμπτωμάτων που οφείλονται στο νόσημά τους, των αποτελεσμάτων των εργαστηριακών τους εξετάσεων και της αγωγής που λαμβάνουν.
Η εφαρμογή ονομάζεται “MPN Assistant GR”, είναι ήδη διαθέσιμη στο AppStore (iOS) &στο GooglePlay – Play Store (Android) και μπορείτε να την κατεβάσετε απευθείας από εδώ: iOS και Android